מסע מאיבחון סוכרת עד לגילוי "היגיון" חדש לחיים

במאמר זה נבחן גישה חדשה להבנת חילוף החומרים, דרך תפקוד המיטוכונדריה, המיקרוביום והשריר – ונשאל: האם הגוף פועל לפי היגיון הישרדותי עמוק יותר?

פתיח: הסקרנות מובילה

כהרגלי, הייתה זו שאלה שהובילה אותי לרעיון שאציג היום – רעיון שהתפתח משאלה פשוטה להשערת עבודה, המשקפת שינוי תפיסתי עמוק בהבנתי את חילוף החומרים (המטבוליזם).

תמיד האמנתי ששאלה טובה עדיפה על תשובה מושלמת. תשובה סוגרת דלת לידע, ואילו שאלה פותחת דלתות רבות לרווחה. היום, אני מזמין אתכם להצטרף אליי למסעה של שאלה זו.

מסגרת מושגית: הגדרה מחודשת של היצור החי

לפני שנצלול לפרטים, הרשו לי להציב את העדשה שדרכה נביט במאמר זה.

זהו ניסיון להבין את היצור החי מנקודת מבט טלאולוגית-אנרגטית (energetic–teleological perspective) , שאפשר לסכם אותה במשוואה פשוטה:

· יצור (Creature) = ארגון מערכתי (system organization) למען שתי מטרות על: גדילה ורבייה (growth and reproduction).

· חי (Living) = היכולת לייצר אנרגיה (energy generation).

מנקודת מבט זו, הגוף האנושי – כמו כל יצור חי – מובן כמערכת לעיבוד אנרגיה (energy-processing system) , שעוצבה במשך מיליוני שנות אבולוציה כדי להבטיח את המשכיותו. כל איבר, עד כמה שירחק ממטבוליזם ישיר, הוא למעשה חלק מרשת זו שעוצבה לשרת את המטרה הגדולה:

· השגת דלק,

· המרתו לאנרגיה,

· הבטחת ההישרדות.

עם מסגרת זו, נצא לדרכנו.

ההפתעה: כשהמדע התהפך על ראשו

המסע החל במרפאתי, שם טיפלתי בחולים עם סוכרת מסוג 2 – מצב ששכיחותו עולה עם הזמן. ערכנו מדידות מדויקות של פעולת האינסולין ותנועת הסוכר (גלוקוז) באמצעות טכניקות העמסת אינסולין ובקרת גלוקוז. מה שמצאנו הפך על פיו את כל מה שלמדנו ולימדנו.

הידע המקובל אומר: אינסולין אחראי לפינוי (העברת) הסוכר מהדם אל הרקמות. בסוכרת מסוג 2, השפעה זו נחלשת, והסוכר מצטבר בדם.

אבל המדידות גילו את ההפך הגמור! כאשר חולים עם סוכרת הגיעו למעבדה עם סוכר גבוה בדם, מצאנו כי פינוי הסוכר היה גבוה במיוחד – אפילו גבוה מהקצב התקין אצל אנשים בריאים!

חישבנו מחדש, בדקנו שוב את התוצאות – ההפתעה הראשונה הייתה מטלטלת.

ההפתעה השנייה הייתה מבלבלת עוד יותר. כשנתנו אינסולין למטופל, הסוכר בדם ירד בהשפעת האינסולין שהזרקנו, ועם הירידה, פינוי הסוכר התדרדר באופן משמעותי כאשר הסוכר הגיע לכ-90 מ"ג/ד"ל.

תחושת אכזבה גדולה הציפה אותנו. חשבנו תחילה שאנחנו על סף תגלית גדולה, אך התוצאות שבו והתיישרו עם אלפי ניסויים קודמים.

בחזרה לספרות המדעית, מצאנו את התשובה במחקרים משנת 1988– (מקור-1): עליית הסוכר בדם עצמה היא הגורם לפינוי המוגבר, וזאת באופן בלתי תלוי לחלוטין באינסולין. סוכר גבוה פועל כמו לחץ מים מאחורי סכר, ומבטיח את פינויו העצמי – כאילו היה "שסתום בטיחות" ביולוגי המונע נסיקת סוכר בלתי מבוקרת.

השאלה המכרעת: מי מרוויח?

כולנו יודעים מי ניזוק מסוכר גבוה, אך התדהמה שלי הובילה אותי לשאלה עמוקה יותר: אם הגוף דוחף את הסוכר לעלות בעקשנות לאורך שנים, כנראה שמישהו מרוויח מזה. 

מי זה?

סוכר הוא הדלק של התא, הנשרף באברונים זעירים הנקראים מיטוכונדריה לייצור אנרגיה. נראה שהמיטוכונדריה הן המרוויחות הישירות.

אבל אני טוען שזה לא רק ספיגת עודף סוכר– זה מאבק להישרדות. המיטוכונדריה מנסות לפצות על ליקוי ביעילותן על ידי שריפת דלק נוסף.

זוהי קריאת מצוקה מהמיטוכונדריה: "אני זקוקה ליותר דלק כדי לשמר אנרגיה כי התפקוד שלי לקוי – הבו עוד סוכר, בלי קשר לאינסולין!"

מהשערה לתפיסה מגובשת

הצגתי את הרעיון לעמיתיי במחלקה ולחוקר במרכז מוביל לחקר תנגודת לאינסולין מסן אנטוניו.

יש שהתרשמו; החוקר, לעומת זאת, העיר כי לרעיון חסרים תימוכין בספרות המוכרת (אז – 2015). זריזות התגובה שלו עוררה אצלי חשד שהוא עובד על נושא קרוב או דומה.

בכנס האירופי לחקר הסוכרת בשנת 2019, עמית שלח לי תמונה (מצורפת) של שקופית שהציג אותו חוקר מסן אנטוניו, שבה תיאר תרופה חדשה המטפלת בתפקוד לקוי של המיטוכונדריה ומשיגה:

· שיקום ייצור האנרגיה

· הורדת סוכר גבוה

· שיפור פעולת האינסולין

תמונות

זה אישר את מה שחשדתי – הוא עבד על רעיון קרוב מאוד, בפיתוח טיפול בתרופה חדשה שיוצרה על ידי חברה יפנית.

חלפו השנים, ותחושת הביטחון שלי גברה, לאור הספרות המדעית המתפתחת ולאור הצלחות בטיפול במספר חולים שבהם תיקנתי פגמים בייצור האנרגיה. ה"רעיון" הפך ל"השערה" שאני מיישם מדי יום – ואני הייתי הראשון שיישם אותה על עצמו, תוך פעולה להסרת מעכבים מיטוכונדריאליים, תיקון נזקיה ותמיכה במבנה שלה.

פרדיגמה חדשה: היגיון ההישרדות מול המודל הרפואי

התגבשה בי ההכרה כי המודל הרפואי המקובל מתעלם מה"היגיון" של הגוף בניהול כלכלת האנרגיה.

הישרדותנו במשך מיליארדי שנים של אבולוציה לא קרתה במקרה – היא התרחשה משום שהגוף עיצב רשת מורכבת ומסועפת למטבוליזם של דלק, במקום כביש מהיר אחד. כביש מהיר אחד היה הופך אותנו פגיעים להכחדה על ידי מוטציה אחת, ואילו הרשת המורכבת של מסלולים חלופיים מבטיחה את המשכיותנו למרות מוטציות רבות.

רשת מטבולית זו משתרעת מעבר לגבולות איברינו. אנו יודעים כבר תקופה ארוכה כי כבד שומני קשור לשינויים במיקרוביום המעי (מה שמכונה "המוח השני"), וכי תיקון המיקרוביום יכול להעלים כבד שומני.

מחלת האלצהיימר, המכונה לעתים סוכרת מסוג 3, מקשרת בין ניוון מוחי לבין תפקוד מטבולי לקוי וייצור אנרגיה פגום. 

מחקרים עדכניים יותר בעכברים מראים, כי תאים בהיפותלמוס יכולים לגרום לסוכרת מסוג 2 בהיעדר מוחלט של התנאים המוקדמים הרגילים לה: ללא תנגודת לאינסולין, ללא השמנה (2).

מיטוכונדריה: לא רק תחנת כוח

ביולוגים אבולוציוניים מאמינים כי המיטוכונדריה מקורן בחיידקים קדומים שהתמזגו עם תא קדום בסביבה מימית. מיזוג סימביוטי זה העניק לתא פי 18 יותר אנרגיה בהשוואה לתהליך התסיסה הקדום, ואיפשר לחיים לצאת מהמים אל היבשה ולהתפתח.

אך ההפתעה הגדולה היא שהמיטוכונדריה אינן רק מחוללי אנרגיה – הן מערכת משולבת רחבת היקף. הן יכולות:

· לנוע מתא אחד למשנהו לצאת מתא ולהיכנס לאחר, או לעבור בתעלה זמנית ביניהם. 

· להחליף מידע בין רקמות באמצעות מולקולות שהן משחררות או באמצעות מעבר שלם שלה במחזור הדם.

· לקרוא עקה (stress) ונזק (damage) בתוך התא, ועל בסיס קריאה זו, להורות לתא להמשיך ולתקן, או להתכונן למוות תאי מתוכנת (אפופטוזה) כדי להגן על הישות הגדולה יותר.

המוח השלישי: הצעה למיון חדש

אם המאפיינים המגדירים "מוח" כוללים (קליטת גירויים, קבלת החלטות, הפעלת משפיעים), הרי שהמיטוכונדריה ראויות לסיווג – וזו הצעתי, המובאת כאן לראשונה – כ"מוח השלישי", מהטעמים שפורטו לעיל:

1. הן קולטות אותות מתוך התא ומחוצה לו.

2. הן קוראות רמות של עקה ונזק.

3. הן מקבלות החלטות גורליות: להמשיך ולתקן, או ליזום מוות מתוכנת (אפופטוזה).

וכך, יסודות החיים נשענים על שלושה מוחות:

1. המוח הגולגולתי (המוכר לנו)

2. המוח המעי (המיקרוביום

3. המוח התאי (המיטוכונדריה)

מדהים הוא שהמוחות השני והשלישי מגיעים אלינו מהאם! המיקרוביום נרכש במהלך המעבר בתעלת הלידה (אינו נרכש בניתוח קיסרי), והמיטוכונדריה מקורן אך ורק בביצית.

זה מאשש כי הנקבה היא הערבה הבסיסית לחיים – לא רק באמצעות הזנת העובר בחבל הטבור והנקת הילוד, אלא באמצעות הענקת מתנותיה המטבוליות לנו – פרספקטיבה העומדת בניגוד חד לתפיסות תרבותיות מסוימות הרווחות.

זהו סיווג שאני מציע לדיון, מתוך תקווה שהוא יוסיף ממד עמוק יותר להבנתנו את האינטגרציה המטבולית.

השריר: צומת גורל ומחוון הישרדות

הפרספקטיבה שאני מציג כאן מתיישבת עם תפיסה רחבה יותר בביולוגיה מערכתית מודרנית (Modern Systems Biology) וביולוגיה אבולוציונית (Evolutionary Biology) , הרואות יותר ויותר ביצורים חיים מערכות לעיבוד אנרגיה (energy-processing systems) שעוצבו למען שתי מטרות על: הישרדות ורבייה.

זה מחזיר אותנו למסגרת המושגית שלנו: יצור = ארגון מערכתי לגדילה ורבייה; חי = היכולת לייצר אנרגיה.

במסגרת זו, לאחר שסקרנו את שלושת המוחות ואת האיברים המשרתים את מטרתנו העליונה – השגת דלק והמרתו לאנרגיה – נותרת שאלה יסודית:

מהו האיבר המתרגם את ההרמוניה כולה ליכולת ההישרדות בפועל, ויכול לשמש כמדד בר-מדידה לבריאות המערכת כולה?

התשובה היא השריר.

תפקידה של מערכת התנועה (השלד והשרירים) אינו מוגבל להובלת מערכת העיכול אל מקורות המזון – הוא משתרע הרבה מעבר אל תפקוד עמוק יותר.

השריר מוכר כיום כאיבר אנדוקריני (endocrine organ) מובהק. הוא מפריש מולקולות איתות – מיוקינים (myokines) – דרכם הוא מתקשר עם הכבד לשחרור סוכר, עם המוח לוויסות התיאבון, ועם רקמת השומן לניהול מאגרי האנרגיה.

הוא ממשק צומת (crossroad interface) הקולט אותות הישרדות, מתרגם אותם לפעולה, ובתמורה שולח אותות המעדכנים את שאר המערכת על מצב המשאבים ועל המאמץ שהושקע.

ההקשר קובע את המשמעות: 

מנוחה כשגשוג? חוסר פעילות כאות לקמילה?

כאן טמונה ההבחנה העדינה החושפת את גאונות העיצוב הביולוגי. מצב השריר נושא שתי משמעויות מנוגדות, הנקבעות לפי ההקשר:

· מנוחה לאחר ארוחה (מצב של שובע): סימן לשגשוג ולרווחה. השריר, לאחר שמילא תפקידו בהובלת מערכת העיכול אל המזון, נרגע כעת בעוד מערכת העיכול מעכלת, המיטוכונדריה מייצרות אנרגיה, ומערכות האגירה אוגרות. זוהי "מנוחת המנצח" שהבטיח את מזונו.

· חוסר פעילות בעת רעב (מצב של מחסור): האות ההפוך. כאשר הסביבה חסרת מזון והמאגרים מתרוקנים, כל חוסר פעילות שרירי הופך לאות אזהרה מאיים. זוהי הכרזה על חוסר יכולתו של היצור לנוע, על כישלונה של הזרוע המבצעת של ההישרדות. זוהי תחילת הדרך אל דלדול שרירי – סרקופניה (sarcopenia) .

המשוואה האבולוציונית: השריר כמחוון לחוסן ביולוגי

מנקודת מבט אבולוציונית וטלאולוגית (evolutionary & teleological terms), ניתן לקרוא חוסר פעילות שרירית כאות ליכולת הפוחתת של היצור:

· לחקור את סביבתו (explore its environment)

· להשיג משאבים תזונתיים (obtain nutritional resources)

· להגיב לאיומים (respond to threats)

לפיכך, ירידה בתפקוד השרירי אינה יכולה להיחשב כסתם תופעת לוואי של הזדקנות – היא מחוון מערכתי (systemic indicator) לחוסן אורגניזמי פוחת (reduced organismal resilience) ולהתקרבות לשבריריות ביולוגית (approaching biological frailty) .

עדות קלינית: כוח אחיזה ומרחק הליכה

הפרספקטיבה האבולוציונית שהצגתי מוצאת אישור מדהים בספרות הרפואה הקלינית. מבין מגוון המדדים המוצעים לחיזוי תוחלת חיים ארוכה, בולטים שניים כחזקים והאמינים ביותר:

· כוח לפיתה (grip strength) – "היכולת להיאבק על מזון ולזכות בו"

· מהירות הליכה (walking speed) – "היכולת להגיע אל המזון ראשון"

שני מדדים פשוטים אלה, הניתנים למדידה באמצעות כלים בסיסיים בדקות ספורות, חושפים באופן אובייקטיבי את יכולתו של היצור לשרוד יותר מאלפי בדיקות מעבדה מורכבות.

מדוע? 

משום שהם משקפים באופן ישיר את תקינותה של "זרוע ההישרדות המבצעת" – השריר – ואת יכולתו לתרגם אנרגיה זמינה לפעולה ממשית בעולם הפיזי.

וכך, המעגל נסגר:

משלושת המוחות השולטים בהחלטה לשרוד, אל השריר המבצע החלטה זו ומכריז על הצלחתה או כישלונה לפי ההקשר, ועד המדדים הניתנים למדידה המניחים בידינו כלי לחיזוי מי יחיה לאורך ימים ומי הולך אל השבריריות.

השריר הוא המראה המשקפת האם אנו עודנו יצורים חיים במובן המלא של המילה, או שמא התחלנו בנסיגה ההדרגתית ממשוואת החיים.

סיכום: מי אנחנו, באמת?

מנקודת מבט מטבולית מובהקת, ניתן להבין את גופנו ככלים שתוכננו לשרת מטרה עליונה: הבטחת צריכת דלק והמרתו לאנרגיה בבטחה.

במערכת משולבת זו:

· מערכת העיכול היא הליבה, המרכז לייבא הדלק.

· מערכת התנועה (השלד והשרירים) היא מנגנון התנועה המוביל ליבה זו אל מקורות המזון.

· הלב וכלי הדם הם רשת התחבורה המספקת דלק לכל התאים.

· הכבד והכליות הם ניהול הפסולת והמיחזור.

· המערכת החיסונית היא כוח האבטחה הפנימי, השומר על מערכת זו מפני פרצות פנימיות (כגון תאים סרטניים או חיידקים אופורטוניסטים) ואיומים חיצוניים (מיקרואורגניזמים טורפים), ומבצעת ניקוי מדויק של פסולת הנוצרת בתהליכים החיוניים.

· העיניים הן קו ההגנה הראשון והחיישן הסביבתי הישיר, המזהה מכשולים וסכנות מיידיות בסביבה (נפילות, כוויות, טביעה).

· המוח הגולגולתי נוטל על עצמו את המשימה המורכבת ביותר: קליטת נתונים מהעיניים ומשאר החושים, ניתוח דפוסים, חיזוי סיכונים טרם התרחשותם, חישוב הסתברויות, וקבלת החלטות גורליות להימנעות מהם. הוא "המחשב המרכזי" של ההישרדות.

כל איבר וכל מערכת בגוף זה, כולל המוח עצמו, פועלים בהרמוניה מדהימה לשרת את המטרה העליונה: זרימה רציפה של אנרגיה וקיימות החיים.

הזמנה לדיון

במאמר זה ניסיתי להציג פרספקטיבה חדשה, תוך הצעת מיון חדש: 

1. הכרה במיטוכונדריה כ"מוח השלישי" , לצד המוח הגולגולתי והמוח המעי, והתייחסות למערכת העיכול כ"מערכת הראשונית" של החיים. מיון זה אינו מוכר עדיין בז'רגון הרפואי, אך אני רואה בו מסגרת המסבירה את היחסים ההדדיים בין אנרגיהס, החלטה תאית והישרדות. 
2. כמו כן, אני מציג את השריר כמחוון קיומי לבריאותה של מערכת זו כולה.

אשמח לדיון עם הקוראים:

1. האם אתם רואים בפרספקטיבה תרומה משמעותית?

2. האם זה מדעי?

3. או שמא מדובר במטפורות ספרותיות בלבד, ללא ערך ממשי?

תגובותיכם והשתתפותכם הן שיעשירו רעיון זה ויבחנו את תוקפו.

מקורות

1. DOI: 10.1152/ajpendo.1988.255.6.E769

2. https://www.jci.org/articles/view/189842